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过继性免疫细胞疗法在肿瘤领域的普及或将依赖于iPSC技术

Weave 2019-09-14 最新文章

2019年1月,国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。报告显示,2015年我国恶性肿瘤发病约392.9万人,较2014年增长了3.2%,这意味着我国平均每天有超过1万人被确诊为恶性肿瘤,每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿元,并且每年肿瘤的发病率和死亡率均呈不断上升的趋势。这些惊人的数据显示肿瘤已俨然成为威胁国人生命的第一大疾病

令人遗憾的是常规手术、放疗和化疗的三大标准治疗方案并不能明显降低肿瘤患者的死亡率。随着基因编辑技术的成熟和引入,免疫细胞治疗肿瘤的方案得到了长足的进步,其中过继性免疫细胞治疗(ACT)在肿瘤领域应用最为广泛。

ACT技术是指利用患者自身或者供体免疫细胞,经过体外基因编辑获得肿瘤特异性杀伤力,将其扩增至一定数量再回输到患者体内。该领域中CAR-T和CAR-NK是时下最热门的2种疗法。2017年Novartisd公司的Kymriah和Kite公司的Tescarta相继获批上市,掀开了肿瘤免疫细胞疗法大发展的序幕

CAR-T疗法

它是利用基因编辑技术把T细胞激活并装上肿瘤定位器CAR(肿瘤嵌合抗原受体),这些经过改造过的CAR-T细胞可以在体内识别并消灭肿瘤细胞但是这种疗法仍存在一些缺陷:首先大多数CAR-T临床实验中都采用原代T细胞,这不但耗时、成本昂贵,而且在体外进行大量扩增时还存在质量稳定性问题。

其次,尽管CAR-T技术在血液瘤方面战绩颇丰,但在实体瘤方面却表现不佳。除了难以进入致密的实体瘤中,CAR-T还有一些常见的不良反应,像细胞因子释放综合征(CRS)、脱靶效应、神经毒性、过敏反应、移植物抗宿主病(GvHD)、肿瘤溶解综合征等。其中最严重的就是CRS,这是一种致命且失控的全身炎症反应。

CAR-NK疗法

NK细胞也属于免疫细胞却不同于T细胞,它不需要提前接触或激活就能发挥肿瘤杀伤能力。在实体瘤方面,NK细胞的肿瘤杀伤能力远远强于T细胞,它还可以从不同供体的脐带血中获取,并且异体CAR-NK的GvHD等副作用明显较轻。

尽管CAR-NK优点不少 ,但除了和T细胞一样无法实现量产以外,它还存在缺乏增殖能力、难以在体内持续发挥作用等缺点。此前Tang X等人用CAR4修饰NK92,结果显示CAR4-NK92有不错的抗肿瘤效果,但受辐照影响,其活性大大降低,导致一次治疗可能需要多次给予高剂量的细胞。

iPSC为“现货”免疫细胞疗法提供基础

随着CAR-T和CAR-NK技术的逐渐成熟和呼声渐高的市场需求,如何实现“现货”免疫细胞疗法越来越成为研究重点。已经有研究者发现人诱导多能干细胞(iPSC)可以成为CAR-T和CAR-NK等技术市场化的重要基础。

因为iPSC可以在体外无限增殖并成功分化成免疫细胞,且均一性和稳定性更高,它的基因编辑潜力也远高于原代细胞这意味着iPSC技术可以帮助免疫细胞疗法降低成本、节省时间、结合基因编辑技术减轻排斥反应等。

iPSC在CAR-T中发挥的作用

Nishimura 等人的研究显示来源于具有特异性抗原T细胞的iPSC(T-iPSC)再分化成T细胞,这种抗原特异性会被传递到分化后的T细胞中。目前为止,多项研究表明具有肿瘤特异性抗原的T-iPSC可以分化出具有CD8 单阳性(SP) T细胞,用CAR修饰后,这种T细胞具有识别肿瘤特异性抗原和低免疫原性。

目前,第二代和第三代CAR提供额外的共刺激信号,将增强T细胞活性、扩增和体内的生存力。另外,T-iPSC经基因编辑后可以进一步被细胞因子、受体和其他调节分子进行基因武装。

iPSC在CAR-NK中发挥的作用

iPSC向NK细胞分化比向T细胞分化更加容易和直接Ni、Hermanson 和Li等人的研究表明iPSC可以大量分化出稳定、均一和成熟的NK细胞,且充分表达CD56、CD94等NK细胞的标志物。此外,Knorr 等人发现了一种无血清、无饲养层的从 iPSC向 NK 细胞分化的方案除了获得成熟的表型外,由iPSC分化的NK 细胞通过受体介导的裂解、细胞因子和趋化因子分泌以及抗体依赖性细胞介导的细胞毒性显示出有效的细胞毒性能力。

在Hermanson等人的卵巢癌实验中,被CAR修饰过的iPSC-NK (CARiPSC-NK)提高了抗肿瘤的活性和能力,重要的是单次输入的毒性较低,且作用与第三代CAR-T相当。为了进一步提高它的能力,未来研究者可能还要进行多次基因编辑。

结语

ACT技术在肿瘤领域不断进步的背景下,决定了免疫细胞药物将在该领域获得广泛的市场。iPSC 技术的出现为T或NK 细胞的应用提供了改善的免疫治疗特性和 “现货”使用的潜力,也将加速过继性免疫细胞治疗的临床应用从理论走向现实。事实上,在 2019 年已经有针对晚期实体瘤患者的非特异性 iPSC 来源 NK 细胞产品的临床试验项目获批开展。

参考文献:

【1】Alexandros Nianias1 & Maria Themeli. Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)–Derived Lymphocytes for Adoptive Cell Immunotherapy: Recent Advances and Challenges. Current Hematologic Malignancy Reports (2019) 14:261–268.

【2】黄浩,张正涵,Allen Edward Goldenthal, et al.过继性免疫细胞治疗临床应用中的几个问题[J].中国细胞生物学学报,2014,36(9):1306-1310. DOI:10.11844/cjcb.2014.09.0049.

【3】邹继霞,章程燕,王苹莉.肿瘤过继T细胞免疫治疗应用进展[J].浙江大学学报(医学版),2017,46(2):211-217. DOI:10.3785/j.issn.1008-9292.2017.04.15.

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